KRAS突破：胰腺癌迎来真正的转折点 最近倍受关注的Revolution Medicines的Daraxonrasib。在III期临床试验中转移性胰腺癌患者中，中位总生存期从约6.7个月提高到13.2个月，接近翻倍。 对于带走了乔布斯的癌王胰腺癌而言，这是几十年来最重要的进展之一。 在历来严谨的ASCO会议现场，Daraxonrasib介绍中甚至出现医生起立鼓掌的情况 为什么Daraxonrasib如此收到关注？因为他不光取得了良好的效果，而且是通过将KRAS作为药物靶点的方法取得的效果。 KRAS可以理解为细胞里的“油门”。正常情况下，需要生长时打开，不需要时关闭。发生KRAS突变后，油门会一直踩到底，细胞不断增殖，最终形成癌症。KRAS异常存在于超过90%的胰腺癌、40%-50%的结直肠癌和25%-35%的非小细胞肺癌中，整体覆盖约20%-25%的实体瘤。 KRAS的重要性不仅在于覆盖范围大，更在于它曾被认为根本无法药物化。过去40年，KRAS一直是癌症领域最著名的“不可成药靶点”。问题不在于大家不知道它重要，而在于谁都打不到它。直到近几年，随着冷冻电镜、结构生物学、计算模拟、新型药物设计和AI辅助研发的发展，科学家终于找到攻击KRAS的方法。KRAS最大的突破，不是某一款药成功，而是证明了“不可成药”未必真的不可成药。 KRAS真正的意义远不止胰腺癌。直接来看，它可能影响20%-25%的实体瘤；扩展到整个RAS信号网络，影响范围可能接近30%-40%的癌症。但更重要的是，它改变了整个行业的思维方式。过去大家讨论的是“这个靶点能不能做药”，现在讨论的是“多久能够攻克”。 更重要的是，KRAS之后，行业最关注的是之前也被认为是不可作为靶点难以药物化的p53和MYC，接下来可能也可作为靶点。 可以简单理解为：KRAS是油门，p53是刹车，MYC是发动机增压器。超过50%的癌症存在p53异常，而MYC直接或间接参与约70%的癌症。相比KRAS，这两个靶点更难。KRAS的问题是油门卡死，p53的问题则是刹车系统坏了甚至消失了；MYC则像一个控制整个工厂运转的总调度员，结构复杂且难以干预。 KRAS成功之后，整个行业对p53和MYC的信心明显提升。KRAS并不意味着p53和MYC一定能被攻克，但它证明了很多所谓“不可能”的问题，本质上只是技术尚未成熟。冷冻电镜、AI结构预测、AI分子设计、蛋白降解技术、RNA疗法和mRNA平台正在不断扩大人类可攻击的范围。过去花40年解决的问题，未来大概率不会再需要40年。 AI虽然没有直接发明KRAS药物，但正在越来越深地参与药物研发全过程。从蛋白结构预测、分子设计、候选药物筛选，到临床试验优化和个体化疫苗设计，AI都在发挥作用。KRAS或许只是第一张被推倒的多米诺骨牌。未来十年，真正值得关注的不只是KRAS本身，而是KRAS之后的p53、MYC、癌症疫苗以及AI驱动的下一代药物研发平台。 KRAS突破的意义，不只是多治疗了一种癌症，而是证明癌症治疗正在从“发现肿瘤然后化疗”，逐步走向“找到驱动机制、精准打击、个体化治疗”。从这个角度看，KRAS可能只是一个开始。